U utrci da se proizvede učinkovito cjepivo protiv COVID-19 moglo bi biti ubijeno čak pola milijuna morskih pasa – glasila je poprilično dramatična poruka koju je objavila neprofitna organizacija za zaštitu morskih pasa Shark Allies, a njihov apel da se u proizvodnji cjepiva protiv koronavirusa ne možemo dugoročno osloniti na resurse divljih životinja ubrzo su prenijeli mnogi svjetski, ali i domaći mediji.
– Kako bismo uopće shvatili zbog čega koristimo adjuvanse, potrebno je najprije shvatiti nekoliko osnova imunologije, poput toga što je antigen. To je svaka tvar protiv koje možemo stvoriti imunološku obranu, a postoji nekoliko uvjeta da bi antigen stvorio obrambeni imunosni odgovor. Prvi je da taj antigen mora biti nama strana tvar, ali to nije jedini kriterij, inače bi i tikvica koju jedemo bila antigen protiv kojeg se borimo. Takve „dobre“ antigene naučimo tolerirati. Obrambena reakcija javit će se kada taj antigen nosi „potpis“ opasnog mikroorganizma koje naš organizam prepoznaje.
Postoji još jedan uvjet, a to je da se aktivira „alarm“ opasnosti. Primjerice, on se aktivira kada mikroorganizam ošteti tkivo i time nas direktno ugrozi. Znatan dio mikroorganizama ljudskog mikrobioma (flore) ne šteti nam i zbog toga ne stvaramo obranu protiv njih. I „potpis“ mikroorganizma i „alarm opasnosti“ su molekule, molekularni signali, koje ih komuniciraju našem imunosnom sustavu. Imunosni sustav ima sposobnost memorije, pamćenja. Kada ponovo susretne istog uzročnika, lakše se bori protiv njega – navodi dr. sc. Stribor Marković, te zatim pojašnjava da adjuvansi po definiciji pojačavaju imunosnu reakciju, a cijeli niz prirodnih tvari, primjerice iz biljaka i mikroorganizama, ponašaju se kao adjuvansi. Ističe da dio cjepiva ne treba adjuvanse jer antigen(i) iz cjepiva i bez njih pobuđuju odličan imunosni odgovor, a primjeri su cjepiva protiv ospica, zaušnjaka, rubeole i rotavirusa. Ti virusi sadrže u sebi dovoljno molekularnih signala opasnosti i mogu aktivirati imunosni odgovor. Oni su sami atenuirani što znači da neće izazvati bolest koju divlji tipovi virusa izazivaju. Živa atenuirana cjepiva mogu postići imunost već nakon prvog davanja, jer se virusi još neko vrijeme umnožavaju u organizmu a da ne uzrokuju bolest.
– Neki će se zapitati zašto onda ne pustimo prirodnu imunost nastalu uobičajenom infekcijom, a odgovor je jednostavan – jer je cijena previsoka. Recimo, bjesnoća je sto posto smrtonosna, a bolesti poput dječje paralize izazivaju odličan imunosni odgovor, ali u dijelu populacije, pogotovo u djece, s trajnim životnim posljedicama ili čak i smrtnim ishodom. To su bolesti koje već desetljećima ne susrećemo pa ljudi toga nisu svjesni. Neke opasne bolesti poput tetanusa ne izazivaju dobar imunosni odgovor usprkos činjenici što su iznimno opasne. Kod takvih bolesti cjepivo stvara daleko bolji imunosni odgovor. I u slučaju HPV-a cjepivo stvara daleko bolji imunosni odgovor od prirodne infekcije upravo zahvaljujući, između ostalog, i adjuvansima – kazuje dr. sc. Marković.
Prvi adjuvansi počeli su se koristiti dvadesetih godina prošlog stoljeća, a radilo se o aluminijevim spojevima – aluminij hidroksidu i aluminij fosfatu (i sulfatu). Počeli smo ih koristiti u cjepivima protiv tetanusa i difterije i to zato što aluminijevi spojevi lokalno „zavaraju“ imunosni sustav aktivirajući signal opasnosti. To je dovoljno za nastanak imunosne reakcije čija memorija traje jako dugo, u prosjeku barem deset godina. Aluminijevi spojevi se kao adjuvansi danas koriste u nizu cjepiva, primjerice u onima protiv virusa hepatitisa B i HPV-a. Još jedan od popularnih adjuvansa je i 3-O-desacil-4’-monofosforil lipid A (MPL) koji se izolira iz bakterije Salmonella minnesota. On je dio lipopolisaharida (LPS-a) koji je signal, „potpis“ mikroorganizma. Za razliku od LPS-a koji može biti prilično opasan, MPL je daleko manje opasan, a svejedno aktivira imunosni odgovor prema antivirusnoj obrani. Taj adjuvans se koristi u jednom od cjepiva protiv HPV-a, Cervarixu, te u rekombinantnom cjepivu protiv virusa Varicella zoster, Shingrixu. Na primjeru Shingrixa možemo vidjeti važnost adjuvansa. Postoji cjepivo protiv istog virusa, Varilrix, koje sadrži živi, atenuirani OKA soj virusa. Tom cjepivu ne treba adjuvans jer cijeli virus donosi „u paketu“ i signale „potpisa mikroorganizma“ i „alarm“ opasnosti. Shingrix sadrži samo rekombinantni glikoprotein E tog virusa i trebaju mu dodatni signali adjuvansa da potakne imunosnu reakciju. MPL se koristi i u nekim cjepivima protiv gripe.
A što je s prirodnim tvarima i u zadnje vrijeme često spominjanim skvalenom?
Pomoć stiže i od biljaka
– Skvalen je ugljikovodik, molekula građena od 30 ugljikovih atoma koju stvaraju i biljke i životinje. Stvaraju ga, logično, i ljudi u procesu biosinteze kolesterola i nalazi se i kao dio kemijskog sastava kože. On omogućuje bolji kontakt imunosnog sustava s antigenom. Postoji više varijanti adjuvansa sa skvalenom od kojih jedan sadrži i vitamin E i nešto je djelotvorniji od čistog skvalana. Oba se koriste u nekim cjepivima protiv gripe. Skvalen se dobiva biotehnološki te iz morskih pasa. Postao je medijski popularan tijekom istraživanja cjepiva protiv novog koronavirusa, SARS-CoV-2, ali treba smanjiti senzacionalnost. Skvalen je samo jedan od niza adjuvansa koji se istražuje. Činjenica je da skvalena u cjepivima bude vrlo malo, tipično manje od 10 mg po dozi. Za stotinu milijuna cjepiva treba 1000 kg skvalena. Daleko veći njegov potrošač je kozmetička industrija te industrija suplemenata – pojašnjava dr. sc. Marković.
U potrazi za adjuvansima okrenuli smo se i biljnom svijetu. Još 1925. godine znanstvenici su uočili da smjesa tapioka brašna i jedne druge biljke povećava imunosnu reakciju cjepiva protiv tetanusa i difterije. Ta se biljka zove Quillaja saponaria. Kao što joj ime govori, pjeni se kada trljamo prah kore ovog drveta s vodom.
– Kemijski slična naša biljka je sapunika, Saponaria officinalis. One sadrže tvari koje zovemo saponini. Pročišćavanjem smo dobili adjuvans QS21. U komercijalnim cjepivima ovaj adjuvans našao je mjesto u cjepivu Shingrix protiv virusa Varicella zoster. Tko zna, možda ćemo ga sresti i u nekim budućim cjepivima – govori dr. sc. Stribor Marković, ističući da se adjuvansa ne treba plašiti jer se oni ne koriste olako, a i kada ih se stavlja u cjepiva to su male količine koje nisu toksične za naš organizam. Cjepiva protiv SARS-CoV-2, koja su u trećoj fazi kliničkih istraživanja, ne sadrže adjuvanse jer ta cjepiva imaju drugačiju strategiju pobuđivanja obrambenog odgovora.